Tirzépatide : -22,5 % en 72 semaines (SURMOUNT-1, NEJM 2022). Rétatrutide : -24,2 % en 48 semaines (NEJM 2023, phase 2). La différence mécanistique : le rétatrutide ajoute l'agonisme du récepteur glucagon (GCGR) au double agonisme GLP-1/GIP du tirzépatide, activant la thermogenèse en plus de la réduction de l'appétit. Aucun essai head-to-head publié à ce jour — la comparaison repose sur leurs essais respectifs.
1. Comparaison des essais cliniques principaux
| Paramètre | Tirzépatide (SURMOUNT-1) | Rétatrutide (NEJM phase 2) |
|---|---|---|
| Référence | Jastreboff et al., NEJM, 2022 | Jastreboff et al., NEJM, 2023 |
| Phase | Phase 3 | Phase 2 |
| Participants | 2 539 | 338 |
| Population | Obésité sans diabète T2 | Obésité sans diabète T2 |
| Durée | 72 semaines | 48 semaines |
| Dose maximale testée | 15 mg/semaine | 12 mg/semaine |
| Réduction de poids (dose max) | -22,5% | -24,2% |
| Participants ≥ 20% perte | ~38% | ~26% à 48 sem. (en hausse) |
| Plateau atteint ? | Oui (~60 semaines) | Non visible à 48 semaines |
| Effets GI grades 3+ (%) | ~4-5% | ~5-6% |
Nuance méthodologique importante : le rétatrutide a été évalué en phase 2 (338 participants, 48 semaines) tandis que le tirzépatide a fait l'objet d'un essai de phase 3 (2 539 participants, 72 semaines). Les chiffres ne sont donc pas directement comparables : la phase 3 du rétatrutide (NCT06337955, en cours) fournira les données définitives.
2. Analyse des courbes de perte de poids
L'un des éléments les plus frappants des données rétatrutide est l'absence de plateau à la semaine 48. Dans l'essai SURMOUNT-1, la courbe de perte de poids du tirzépatide s'aplatissait nettement entre les semaines 56 et 72. La courbe rétatrutide restait en descente à la fin de l'essai.
Cette cinétique différente peut s'expliquer par l'activation GCGR : la stimulation continue de la thermogenèse via le tissu adipeux brun maintient un déficit énergétique même lorsque l'adaptation homéostatique réduit l'efficacité de la suppression de l'appétit. C'est l'hypothèse mécanistique principale, même si elle n'est pas encore définitivement établie dans des études mécanistiques dédiées.
3. Profils de tolérance comparés
Les deux molécules partagent un profil d'effets indésirables similaire, dominé par les effets gastro-intestinaux en phase de titration :
- Nausées : 27-33% (tirzépatide) vs 41-43% (rétatrutide, données phase 2)
- Diarrhée : 17-23% (tirzépatide) vs 18-25% (rétatrutide)
- Constipation : 9-13% (tirzépatide) vs 8-12% (rétatrutide)
- Vomissements : 9-11% (tirzépatide) vs 10-14% (rétatrutide)
Les taux d'abandon pour effets secondaires sont comparables : ~4-6% dans les deux essais. Les deux protocoles utilisaient une titration progressive (escalade de dose sur plusieurs semaines) pour minimiser les effets GI en début de traitement.
Une observation des données rétatrutide : des taux légèrement plus élevés de nausées et vomissements pourraient être liés à l'activation GCGR, le glucagon ayant des effets pro-nausées documentés à des doses élevées. Cela reste à confirmer dans des essais de plus grande échelle.
4. Effets sur les paramètres métaboliques secondaires
Au-delà de la perte de poids primaire, les deux essais ont documenté des améliorations des biomarqueurs métaboliques :
| Biomarqueur | Tirzépatide (SURMOUNT-1) | Rétatrutide (NEJM phase 2) |
|---|---|---|
| HbA1c (chez participants normoglycémiques) | -0,5 à -0,7% | -0,4 à -0,6% |
| Triglycérides | -20 à -30% | -25 à -40% |
| Pression artérielle systolique | -6 à -8 mmHg | -7 à -10 mmHg |
| Tour de taille | -14 à -18 cm | -16 à -20 cm |
L'effet plus marqué sur les triglycérides dans les données rétatrutide est cohérent avec l'activation GCGR, qui stimule la β-oxydation des acides gras hépatiques et pourrait réduire la synthèse de novo de triglycérides.
5. Statut réglementaire en 2026 : une différence fondamentale
C'est le point le plus important de cette comparaison :
- Tirzépatide (Mounjaro®, Zepbound®) : médicament approuvé FDA (2022 diabète, 2023 obésité) et EMA (2023 diabète, 2024 obésité). Disponible en pharmacie sur ordonnance médicale en France.
- Rétatrutide : peptide de recherche in vitro (NOT FOR HUMAN USE). Essais de phase 3 en cours (NCT06337955). Non approuvé comme médicament. Ne doit pas être utilisé à des fins diagnostiques, thérapeutiques ou préventives.
Pour les données sur le protocole spécifique du rétatrutide dans l'essai NEJM 2023, voir l'étude NEJM 2023 décryptée. Pour une vue d'ensemble de l'ensemble des peptides de recherche, voir peptides et perte de poids : état de la recherche en 2026.
6. Perspectives : l'attente des données de phase 3
L'essai de phase 3 du rétatrutide (TRIUMPH-1, NCT06337955) devrait produire ses résultats principaux courant 2026-2027. Ce sera l'occasion de :
- Confirmer ou affiner les résultats de la phase 2 sur un échantillon beaucoup plus large
- Établir le profil cardiovasculaire à long terme (essai CVOT en parallèle)
- Comparer directement avec les standards actuels dans les sous-groupes à risque
Si les résultats de phase 3 confirment l'efficacité de la phase 2, le rétatrutide pourrait représenter une avancée significative pour les candidats à un traitement approuvé qui ne répondent pas suffisamment aux options actuelles.
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