Le glucagon active la lipolyse hépatique et stimule la thermogenèse via le tissu adipeux brun — une dépense énergétique supplémentaire indépendante de la réduction de l'appétit. C'est ce mécanisme qui distingue les triples agonistes (rétatrutide) des doubles agonistes comme le tirzépatide : ajouter l'agonisme GCGR augmente la dépense énergétique au repos, là où GLP-1 et GIP agissent principalement sur l'apport calorique.
Qu'est-ce que la thermogenèse ?
La thermogenèse désigne la production de chaleur par l'organisme. Elle se manifeste sous trois formes principales : la thermogenèse basale (métabolisme au repos), la thermogenèse alimentaire (digestion des aliments) et la thermogenèse adaptative (réponse au froid ou à certaines molécules).
C'est cette dernière forme qui intéresse particulièrement les chercheurs. Lorsqu'elle est stimulée, le tissu adipeux brun — un type de graisse métaboliquement actif — transforme directement les lipides en chaleur au lieu de les stocker. Ce processus est médié par la protéine découplante UCP1, présente dans les mitochondries des adipocytes bruns.
Le glucagon : l'hormone de la mobilisation énergétique
Sécrété par les cellules alpha du pancréas, le glucagon agit comme antagoniste de l'insuline. Quand la glycémie baisse, il ordonne au foie de libérer du glucose stocké sous forme de glycogène. Mais son rôle ne s'arrête pas là.
Le récepteur du glucagon (GCGR) participe également à la lipolyse hépatique, à l'augmentation de la dépense énergétique et à la stimulation de la thermogenèse dans le tissu adipeux. Des études précliniques ont montré que l'activation du GCGR réduit significativement la masse grasse chez les modèles animaux, indépendamment de la réduction calorique.
Pourquoi les triples agonistes changent la donne
Les molécules de première génération comme le sémaglutide ciblent uniquement le récepteur GLP-1. Le tirzépatide ajoute l'agonisme GIP. Mais aucun de ces deux peptides n'active le récepteur du glucagon.
C'est précisément ce que fait un triple agoniste : en activant simultanément les récepteurs GLP-1, GIP et GCGR, il combine la réduction de l'appétit (GLP-1), l'amélioration du métabolisme lipidique (GIP) et la stimulation de la thermogenèse (glucagon). Cette approche tri-récepteur crée un effet synergique documenté dans les essais cliniques.
Dans l'étude publiée dans le NEJM en 2023, les participants recevant la dose la plus élevée de rétatrutide — un triple agoniste expérimental — ont affiché une perte de poids moyenne de 24,2 % à 48 semaines, un résultat supérieur à tout ce qui avait été observé avec les mono ou doubles agonistes.
Implications pour la recherche
L'activation du récepteur du glucagon présente un défi : elle tend à augmenter la glycémie. Mais combinée à l'agonisme GLP-1 (qui stimule la sécrétion d'insuline), cet effet est neutralisé. C'est l'équilibre entre ces trois voies qui rend le concept de triple agoniste si prometteur.
Les données actuelles suggèrent que la composante glucagon est responsable d'environ 30 à 40 % de la perte de poids supplémentaire observée avec les triples agonistes par rapport aux doubles agonistes. Ce surplus provient principalement de l'augmentation de la dépense énergétique, et non d'une réduction supplémentaire de l'appétit.
Pour les chercheurs souhaitant approfondir le sujet, la sécurité des peptides de recherche reste un prérequis essentiel avant toute manipulation en laboratoire.
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